КОРИСТЬ ПИПЕРИНУ ДОВЕДЕНА ДОСЛІДЖЕННЯМИ!

Піперин є активним алкалоїдом з чудовим спектром терапевтичної активності, таким як антиоксидант, протизапальна, імуномодулююча, протиастматична, протисудомна, антимутагенна, антимікобактеріальна, протиамебна та протиракова дія. У цій статті узагальнено сучасні знання про піперін, який підтримує хіміопрофілактичний потенціал цієї дієтичної фітохімічної речовини. Багато механізмів мали зрозуміти хіміопрофілактичну дію піперину. 

Повідомлялося, що піперин інгібує проліферацію та виживання багатьох типів ракових клітин завдяки своєму впливу на активацію апоптотичної передачі сигналів та інгібування прогресування клітинного циклу. Відомо, що піперин впливає на ракові клітини безліччю інших способів, таких як вплив на окисно-відновний гомеостаз, інгібування самооновлення ракових стовбурових клітин (CSC) та модуляція стресу ER та аутофагії. Піперин може модифікувати активність багатьох ферментів та транскрипційних факторів для інгібування інвазії, метастазування та ангіогенезу. Піперін є потужним інгібітором п-глікопротеїну (P-gp) і значно впливає на систему ферменту метаболізму лікарського засобу (ДМЕ). Внаслідок свого інгібуючого впливу на активність P-gp, піперин може звертати множинну лікарську стійкість (MDR) у ракових клітинах та діє як підсилювач біодоступності для багатьох хіміотерапевтичних агентів. У цій статті ми підкреслюємо потенціал піперину як перспективного хіміопрофілактичного засобу проти раку, і знання, які ми зібрали в цьому огляді, можуть бути застосовані при стратегічному плануванні майбутніх досліджень, зокрема досліджень за участю людини на піперині.

Важливість піперину в їжі

Піперін (Малюнок 1)1) є найбільш важливим дієтичним алкалоїдом переважно у плодах та коренях Чорного перцю та Довгого перцю видів сімейства Piperaceae (Zheng та ін., 2016 ). Чорний перець, часто званий "королем прянощів", використовувався в індійських медичних системах для лікування шлунково-кишкових та респіраторних захворювань (Gorgani et al., 2017). Характерна гострота та різкий смак перцю обумовлено високим вмістом у ньому піперину.

Піперін використовувався в багатьох терапевтичних цілях у минулому і, як очікується, залишиться таким у майбутньому. Піперин є важливою дієтичною фітохімічною речовиною через його присутність в гострій їжі, а також через його фарамакологічну активність (протизапальна, антиметастатична, протиракова, ларвіцидна, лейшманіцидна, імунодепресивна, антимікобактеріальна та протипаразитарна активність). , 2008 ; Lu et al., 2012 ; Sahi et al., 2012 ; Rafiq et al., 2015 ; Rodgers та ін., 2016 ; Samuel та ін., 2016 ; Philipova та ін., 2017 ; Soutar et al.,2017 ).

Піперін був уперше відділений від екстрактів перцю Гансом Крістіаном Орстедом у 1819 році (Gorgani et al., 2017 ). Піперін, поряд з його ізомерами ізопіперином, чавіцином та ізохавіцином, належить до сімейства алкалоїдів (Gorgani et al., 2017 ). Алкалоїди складають групу природних органічних сполук, які містять кільцеву структуру та основний атом азоту. В цілому атом азоту знаходиться всередині гетероциклічної кільцевої структури (Корделл, 1981). Алкалоїди тривалий час використовувалися як резервуар для інфраструктури виявлення ліків, і деякі з цих алкалоїдів вже були схвалені Управлінням з контролю за продуктами та ліками США (FDA), такі як камптотецин, відомий інгібітор топоізомерази I, та вінбластин, який взаємодіє з тубуліном, що приводить до мітотичної катастрофи (Lu et al., 2012 ).

Профілактична протиракова дія піперину на деякі види викликають рак агентів, наприклад 7,12-диметилбенз (а) антрацен і бензо (а) пірен, демонструє його потенціал як хіміопрофілактичний засіб проти раку (Selvendiran et al., 2004 ; Vellaichamy et al., 2009 ). Щоб краще зрозуміти механістичну роль піперину в хіміопрофілактиці раку, корисно знати, як розвивається рак.

Структура піперіну. Піперин є алкалоїдом, що містить гетероциклічну кільцеву структуру і основний атом азоту. Атом азоту знаходиться всередині кільцевої структури.

Піперін викликає зупинку клітинного циклу

Клітинний цикл є основним для підтримки безперервності проліферації клітин та забезпечення захисту клітин проліферуючих від пошкодження ДНК. Основними білковими регуляторами клітинного циклу є циклінзалежні кінази (CDK), цикліни та інгібітори CDK (CKI). Розвиток раку часто пов'язаний із втратою регуляції клітинного циклу (Collins et al., 1997 ; Feitelson et al., 2015 ). Відомо, що багато хіміопрофілактичних засобів модулюють прогресування клітинного циклу як частину їхнього хіміопрофілактичного механізму (Meeran and Katiyar, 2008 ). Піперин бере участь в арешті ракових клітин на різних фазах клітинного циклу за допомогою індукції та інгібування різних регуляторів білка та контрольних точок (фіг (Figure4).4 ) Наприклад, піперин затримує клітини меланоми SKMEL-28 та миші B16F0 у фазі G1 за допомогою пригнічення цикліну D1 та індукції p21 (Fofaria et al., 2014 ). Піперін, ймовірно, діє, викликаючи ROS-опосередковане пошкодження ДНК, на що вказує фосфорилювання H2AX на Ser139. Внаслідок пошкодження ДНК, викликаного піперином, активуються телеангіектазія атаксії та білок, пов'язаний з rad3 (ATR), та кіназа 1 контрольної точки (Chk1), що призводить до зупинки клітинного циклу та подальшого апоптозу (Fofaria et al., 2014 ). Піперін тривалий час вважався відповідальним за стимуляцію утворення АФК у ракових клітинах. Було виявлено, що агенти, що блокують АФК, такі як тирон, захищають ракові клітини від піперин-опосередкованого зупинки клітинного циклу та апоптозу (Fofaria et al., 2014). Викликана піперином генерація АФК була пов'язана з апоптозом у клітинах меланоми B16F10 та ракових клітинах аденокарциноми людини HRT-18 (Yaffe et al., 2013 ). Піперин зупиняє клітини карциноми товстої кишки HT-29 у фазі G1 за допомогою пригнічення циклінів D1 та D3 та їх активуючих партнерів CDK4 та CDK6, а також за допомогою інгібування фосфорилювання білка ретинобластоми (pRb) та індукції p21 та p27 (Y. 2015). Було виявлено, що піперин затримує клітини раку передміхурової залози (включаючи як андроген-залежні, ПК3 та андроген-незалежні, клітини LNCaP та DU145) у фазі G0/G1 через придушення циклінів (циклін D1 та циклін А) та активацію інгібіторів CDK (p2 p27). ). Однак затримка клітинного циклу в РС3 була менш вираженою, ніж у клітинах LNCaP і DU145 через менш помітну індукцію р21 і р27 в РС3 (Ouyang et al., 2013 ). Крім зупинки G0/G1, піперин затримує клітини остеосаркоми на фазі G2/M клітинного циклу за допомогою пригнічення цикліну B1 та посиленого фосфорилювання циклін-залежної кінази-1 (CDK1) та контрольної кінази 2 (Chk2) (Zhang et al. , 2015). Індукована піперином зупинка клітинного циклу G2/M фази також може бути помічена в клітинах HeLa і MCF-7, і в цьому випадку індукована піперином генерація АФК вважається відповідальною за індукцію зупинки клітинного циклу (Jain et al., 2016 ). Піперин може бути корисним при хіміопрофілактиці TNBC і гормонзалежних клітин раку молочної залози і без впливу на нормальне зростання епітеліальних клітин молочної залози. Піперин блокує ріст та інвазивність клітин TNBC за допомогою пригнічення G1-асоційованих (циклін D3, CDK4, E2F-1) та G2-асоційованих (циклін B, CDK1, Cdc25C) білків, а також індукції p21 (Greenshields et al. ., 2015). Примітно, що саме активація каспаз, а не утворення ROS бере участь у загибелі клітин, що викликана піперином, в клітинах TNBC. Інгібуючий вплив піперину на прогресування клітинного циклу свідчить про те, що піперин може стати перспективним хіміопрофілактичним засобом проти раку.

Піперін посилює біодоступність ліків

Завдяки своєму інгібуючому впливу на активність P-gp, піперин діє як ефективний підсилювач біодоступності для низки хіміотерапевтичних агентів (Bhardwaj et al., 2002 ). Піперін вважається першим у світі науково підтвердженим підсилювачем біодоступності (Atal and Bedi, 2010 ). Для пояснення біоенхансерної активності піперину було запропоновано різні механізми. Наприклад, піперин інгібує P-gp і цитохром P450 3A4 (CYP3A4), обидва з яких сприяють первинній елімінації багатьох ліків (Atal and Bedi, 2010 ). Тільки CYP3A4 метаболізує ~ 50% проданих ліків (Zhou, 2008). Інші DME, на які впливає піперин, включають CYP1A1, CYP1B1, CYP1B2, CYP2E1, CYP3A4 і т. д. Таким чином, на всі ліки, які метаболізуються цими ферментами, впливає введення піперину, що робить піперин неспецифічним ферментна система (Atal et al., 1985 ). Піперин є інгібітором UDP-глюкуронозілтрансферази (Singh et al., 1986 ). Піперін суттєво посилював біодоступність багатьох хіміопрофілактичних засобів, таких як резвератрол, головним чином за рахунок інгібування глюкуронідування. Отже, коли вводять ресвератрол разом з піперином, концентрація резвератролу в плазмі значно підвищується (Johnson et al., 2011 ).

Піперін посилює радіосенсибілізацію пухлин, стійких до інших захворювань

Іонізуюче випромінювання (ІЧ) вже давно використовується в терапії раку (Baskar et al., 2014 ). Метою використання ІЧ у лікуванні раку є забезпечення того, щоб ракові клітини безпосередньо або як мінімум ставали нездатними до проліферації. Однак токсичність для нормальної тканини і радіорезистентність деяких пухлин, що обмежують дозу, обмежують клінічне використання IR у терапії раку (Kim et al., 2015 ). Було ідентифіковано багато фітохімікатів, які можуть специфічно знижувати поріг смерті ракових клітин при використанні разом із іонізуючим випромінюванням. Такі агенти відомі як радіосенсибілізатори. Недавнє дослідження показало, що піперин може посилювати радіочутливість ракових клітин, не впливаючи на чутливість нормальних клітин (Tak et al., 2012). Було виявлено, що піперин посилює індукований IR апоптоз у ракових клітинах, імовірно, за рахунок збільшення утворення АФК, що призводить до диссипації ММП та подальшої загибелі клітин (Tak et al., 2012 ). Також повідомлялося, що піперин діє як потужний фотосенсибілізатор ультрафіолетового (УФ)-B у клітинах меланоми миші B16F10 (Rafiq et al., 2015 ). Отже, при використанні у поєднанні з UVB піперин посилює утворення внутрішньоклітинних АФК і порушує гомеостаз внутрішньоклітинного кальцію, який разом з ослабленням шляхів передачі сигналів виживання призводить до посилення загибелі клітин у клітинах B16F10.

Майбутні перспективи

Існує велика кількість алкалоїдів, які можуть запобігти розвитку раку. Багато природних алкалоїдів були скриновані, ідентифіковані та успішно перетворені на схвалені FDA протиракові препарати. Хіміопрофілактика з використанням фітохімікатів із фруктів, овочів та спецій є важливою профілактичною стратегією проти розвитку раку. Піперін останнім часом привернув багато уваги завдяки своїм хіміопрофілактичним властивостям. Піперин володіє потенційними хіміопрофілактичними властивостями, які можуть бути викликані зупинкою індукційного клітинного циклу, підвищеним апоптозом клітин, порушенням окисно-відновного гомеостазу, ослабленням самооновлення CSC, інгібуванням ангіогенезу, модуляцією стресу. Слід зазначити, що гідрофобна природа та погана розчинність у воді піперину обмежують клінічне використання цієї природної молекули. Інформація, зібрана нами у цьому огляді, показала, що піперин може специфічно впливати на різні типи ракових клітин та виявляти специфічні механізми дії відповідно до типу раку, на який він діє. Проте точний механізм хіміопрофілактичної дії піперину на розвиток раку остаточно не вивчений. Отже, точний механізм дії піперину повинен бути підтверджений до того, як буде зроблено остаточні рекомендації щодо клінічного застосування цієї природної молекули. Надія полягає в тому, що піперин можна вводити з мінімальним ризиком для людей і він дасть значний хіміопрофілактичний ефект. Інформація, зібрана нами у цьому огляді, показала, що піперин може специфічно впливати на різні типи ракових клітин та виявляти специфічні механізми дії відповідно до типу раку, на який він діє. Проте точний механізм хіміопрофілактичної дії піперину на розвиток раку остаточно не вивчений. Отже, точний механізм дії піперину повинен бути підтверджений до того, як буде зроблено остаточні рекомендації щодо клінічного застосування цієї природної молекули. Надія полягає в тому, що піперин можна вводити з мінімальним ризиком для людей, що дасть значний хіміопрофілактичний ефект. Інформація, зібрана нами у цьому огляді, показала, що піперин може специфічно впливати на різні типи ракових клітин та виявляти специфічні механізми дії відповідно до типу раку, на який він діє. Проте точний механізм хіміопрофілактичної дії піперину на розвиток раку остаточно не вивчений. Отже, точний механізм дії піперину повинен бути підтверджений до того, як буде зроблено остаточні рекомендації щодо клінічного застосування цієї природної молекули. Надія полягає в тому, що піперин можна вводити з мінімальним ризиком для людей, що дасть значний хіміопрофілактичний ефект. Точний механізм хіміопрофілактичної дії піперину на розвиток раку до кінця не вивчений. Отже, точний механізм дії піперину повинен бути підтверджений до того, як буде зроблено остаточні рекомендації щодо клінічного застосування цієї природної молекули. Надія полягає в тому, що піперин можна вводити з мінімальним ризиком для людей, що дасть значний хіміопрофілактичний ефект. Точний механізм хіміопрофілактичної дії піперину на розвиток раку до кінця не вивчений. Отже, точний механізм дії піперину повинен бути підтверджений до того, як буде зроблено остаточні рекомендації щодо клінічного застосування цієї природної молекули. Надія полягає в тому, що піперин можна вводити з мінімальним ризиком для людей, що дасть значний хіміопрофілактичний ефект.